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首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院賈建平團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了家族性阿爾茨海默病一種新的候選致病基因突變ZDHHC21 p.T209S，并揭示了ZDHHC21突變介導(dǎo)的蛋白異常棕櫚酰化這一引起阿爾茨海默病病理改變的分子機(jī)制。該研究開辟了阿爾茨海默病研究的新方向，對相關(guān)致病機(jī)制研究和藥物開發(fā)具有重要意義。近日，相關(guān)研究論文發(fā)表在《BMC醫(yī)學(xué)雜志》上。

據(jù)了解，阿爾茨海默病三大已知致病基因APP、PSEN1和PSEN2，都由國外首次報道。為了探索國人阿爾茨海默病的遺傳機(jī)制，賈建平團(tuán)隊在2002年建立我國家族性阿爾茨海默病登記網(wǎng)絡(luò)，登記了404個阿爾茨海默病家系，發(fā)現(xiàn)了53個中國人特有的致病基因突變，其中11個突變?yōu)閲H上首次報道，表明中國人與其他種族之間的遺傳異質(zhì)性。在404個家系中，有83.17%的家系不攜帶已知基因PSENs/APP突變，表明尚有大量的未知致病基因有待挖掘。

該研究在一個阿爾茨海默病家系中鑒定出ZDHHC21基因的一個變異位點(diǎn)（p.T209S），并預(yù)測其有很強(qiáng)的致病性?！盎颊咴?5歲時表現(xiàn)出明顯的認(rèn)知障礙，在雙側(cè)額葉、頂葉和外側(cè)顳葉皮質(zhì)觀察到明顯的Aβ滯留?！痹撗芯空撐墓餐谝蛔髡摺⑹锥坚t(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院李雯雯博士介紹，該家系所有的阿爾茨海默病患者均攜帶此突變，而未病的家庭成員均未攜帶。

研究人員還利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)構(gòu)建ZDHHC21 p.T209S點(diǎn)突變小鼠，進(jìn)一步探索該突變引起阿爾茨海默病的分子機(jī)制。該小鼠模型表現(xiàn)出空間學(xué)習(xí)記憶障礙，腦內(nèi)Aβ累積、tau過度磷酸化和神經(jīng)元丟失，表明該突變具有較強(qiáng)的致病性。

“我們發(fā)現(xiàn)，ZDHHC21特異性底物的異常棕櫚酰化是驅(qū)動阿爾茨海默病的新機(jī)制，棕櫚?；D(zhuǎn)移酶抑制劑可減輕神經(jīng)元對興奮性毒性的敏感性，從而逆轉(zhuǎn)突觸功能損傷，這可能是阿爾茨海默病治療的潛在靶點(diǎn)。”賈建平說。

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